Alte Dame mit Alzheimer

Neue Alzheimer-Medikamente: Blutung statt Booster?

Von , Medizinredakteurin
Christiane Fux

Christiane Fux studierte in Hamburg Journalismus und Psychologie. Seit 2001 schreibt die erfahrene Medizinredakteurin Magazinartikel, Nachrichten und Sachtexte zu allen denkbaren Gesundheitsthemen. Neben ihrer Arbeit für NetDoktor ist Christiane Fux auch in der Prosa unterwegs. 2012 erschien ihr erster Krimi, außerdem schreibt, entwirft und verlegt sie ihre eigenen Krimispiele.

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Spezielle Antikörper können erstmals die Plaques im Gehirn von Alzheimerpatienten auflösen. Nach erster Euphorie zeigt sich: So einfach ist es nicht.

Als Alois Alzheimer im Jahr 1906 das Gehirn seiner Patientin Auguste Deter seziert, findet er es durchsetzt von Eiweissablagerungen. Später erhalten sie den Namen Amyloid-Beta. Amyloid-Beta ist ein Protein, das zwar von Geburt an auch im gesunden Gehirn entsteht, normalerweise aber kontinuierlich wieder abgebaut wird.

Bei Alzheimer-Patienten funktioniert diese Entsorgung nicht: Die Proteine verklumpen und bilden die typischen Plaques, die man von der Demenz-Erkrankung kennt. Die Ablagerungen stören die Signalübertragung zwischen den Nervenzellen und stossen schliesslich eine fatale Kaskade an, die den Untergang der Neuronen einleitet.

Antikörper lassen Plaques verschwinden

Rund 120 Jahre nach Auguste Deters Tod stehen heute erstmals Medikamente zur Verfügung, die diese krankhaften Verklumpungen wieder abbauen können. Spezielle Antikörper setzen das Immunsystem auf die toxischen Eiweissstrukturen an. Doch wie sehr nützen sie Alzheimer-Erkrankten wirklich?

Gut drei Jahre, nachdem mit Aducanumab der erste Vertreter dieser neuen Medikamentenklasse in den USA zugelassen wurde (NetDoktor berichtete), ermöglichen Studien nun einen genaueren Blick auf die Wirksamkeit. Und der ist eher ernüchternd.

Aducanumab liess zwar die Plaques schrumpfen, den geistigen Verfall bremste es aber nicht. Inzwischen ist es wieder vom US-Markt verschwunden. Die europäische Arzneimittelbehörde EMA hatte das Medikament von vorneherein abgelehnt.

Etwas hoffnungsvoller stimmen nun die Nachfolger Lecanemab und Donanemab: In einer 18-monatigen Studie schnitten leicht erkrankte Patientinnen und Patienten, die den jeweiligen Wirkstoff erhielten, in Gedächtnistests messbar besser ab. Die Erkrankung schritt in der Lecanemab-Gruppe um 27 Prozent langsamer als in der Kontrollgruppe voran. Unter Donanemab verzeichnete man sogar eine Verlangsamung von 35 Prozent.

Wirkung kaum spürbar

Was in Zahlen eindrucksvoll erscheint, bedeutet im Alltag allerdings kaum einen spürbaren Unterschied. „Wenn man ehrlich ist, verzögert sich der Verlauf dadurch lediglich um ein paar Monate, er wird nur gebremst. Der Zustand bessert sich nicht mehr. Darum spüren die Patienten davon auch nichts“, erklärt Prof. Stefan Teipel, Leiter der klinischen Demenzforschung an der Universität Rostock im Gespräch mit NetDoktor.

Vor allem profitieren nur Menschen mit sehr leichtem Gedächtnisverlust überhaupt von den Medikamenten – im späteren Krankheitsstadium ist das Gehirn schon zu sehr beschädigt.

Trotzdem ist auch dieser bescheidene Effekt eine gute Nachricht: Unter anderem ist damit erstmals belegt, dass die Verklumpungen nicht nur eine Folgeerscheinung der Alzheimer-Krankheit sind, sondern auch einer der komplexen Auslöser.

Nutzen könnte sich noch vergrössern

Zum anderen ist nicht ausgeschlossen, dass sich der Nutzen der Medikamente - über einen längeren Zeitraum betrachtet - vergrössert. Eine Tendenz dazu haben die Forschungsgruppen im Verlauf der Studien beobachtet. „Wenn es gut läuft, wird die Schere zwischen Anwendern und Unbehandelten im Laufe der Zeit weiter auseinanderklaffen und die Effekte verstärken sich vielleicht sogar“, erklärt Demenzforscher Teipel, der auch als wissenschaftlicher Beirat der Alzheimer Forschung Initiative e.V. tätig ist.

Ebenso möglich sei es aber, dass der Effekt nach einer Weile wieder abnimmt. Denkbar ist, dass die Antikörper die Neurodegeneration erst einmal verlangsamen. Aber dass die Krankheit letztlich ein Prozess wie eine Lawine ist, die unaufhaltsam weiterrollt, sobald sie einmal losgetreten ist.

„Für beide Szenarien gibt es Argumente, aber noch wissen wir nicht, wie es am Ende ausgeht“, sagt der Psychiater. Doch diesen Ausgang zu erforschen, wenn die Studien beendet sind, ist schwierig. „Es gibt ja keine Kontrollgruppen mehr, anhand derer wir die Verläufe vergleichen können.“ Teipel plädiert daher, ein nationales Register einzurichten, in dem die Daten der Patientinnen und Patienten verzeichnet werden. So liessen sich zumindest entsprechende Trends erkennen.

Die Lawine stoppen, bevor sie ausser Kontrolle gerät

Es gilt also, die Lawine stoppen, bevor sie zu sehr an Fahrt aufnimmt. Tatsächlich weiss man, dass sich Amyloid-Plaques im Gehirn über viele Jahre bilden, bevor die ersten Anzeichen eines Gedächtnisverlusts auftreten. Denn das Gehirn mit seinen 100 Milliarden Neuronen und Billionen von Verknüpfungen kann Verluste lange kompensieren.

Schon lange sucht die Forschung nach Möglichkeiten, Alzheimer so früh wie möglich zu erkennen. Am weitesten fortgeschritten sind Blutanalysen, die verdächtige Proteine im Blut aufspüren. Ein anderer Ansatz basiert auf dem Umstand, dass die Nervenzellen im Gehirn künftiger Alzheimer-Patienten übererregt agieren. Und dann gibt es auch noch Anzeichen dafür, dass ein verändertes Darm- und Mundmikrobiom ein früher Hinweis auf die Demenz-Erkrankung sein kann. Diese Hinweise zur Früherkennung heranzuziehen, wird derzeit getestet.

Bislang rufen die Fortschritte auf dem Gebiet eher zwiespältige Gefühle hervor: Welchen Sinn hat es, eine Krankheit früh festzustellen, die man kaum behandeln kann? Eine solche Diagnose macht einen kerngesunden Menschen in Sekunden zu einem Patienten mit beängstigender Zukunftsperspektive.

Alzheimer behandeln, bevor die ersten Symptome auftreten?

Für den wirksamen Einsatz von Medikamenten allerdings ist die Früherkennung essenziell. Alzheimer liesse sich wohl nur in einem sehr frühen Stadium aufhalten. Niemand weiss, wie Antikörper gegen Amyloid-Beta wirken könnten, würde man sie Jahrzehnte vor dem Auftauchen der ersten Krankheitszeichen verabreichen.

Hier tut sich allerdings gleich das nächste Dilemma auf: Die Antikörper bergen nicht unerhebliche gesundheitliche Risiken. Denn bei etwa der Hälfte der Alzheimer-Patientinnen und -Patienten durchdringen die Amyloid-Plaques auch Teile der Blutgefässwände. Was passieren würde, wenn man hier Antikörper auf sie ansetzt, kann man sich leicht ausmalen: Das Immunsystem macht keinen Unterschied zwischen Amyloiden, die an den Nervenzellen kleben und solchen, die die Gefässwände durchsetzen. Es beseitigt auch diese - und frisst Löcher in die Blutgefässe.

Risiko von Hirnblutungen

In der Lecanamab-Studie entwickelten dann auch rund 17 Prozent der Teilnehmenden Hirnschwellungen. Auch wurden kleinere Hirnblutungen in Hirnscans sichtbar. In den meisten Fällen verliefen diese symptomlos. „Das bedeutet jedoch zugleich ein erhöhtes Risiko für eine stärkere Hirnblutung“, sagt Teipel.

Damit es nicht dazu kommt, müssen die Patientinnen und Patienten sich nicht nur vor Beginn der Therapie, sondern auch im Verlauf regelmässigen MRT-Hirnscans unterziehen. Wirklich beurteilen können diese Aufnahmen auch nur spezialisierte Fachkräfte. Ein nicht unerheblicher Aufwand, der zu einer Art Flaschenhals für die Verfügbarkeit der Therapie werden könnte.

„Nur geringe Vorteile“

Für Europa wird die Zulassung von Lecanemab in den nächsten Monaten erwartet. Die Übersichtsstudie beurteilt den Einsatz allerdings sehr kritisch: „Monoklonale Antikörper gegen Amyloid bieten Patienten mit Alzheimer-Demenz auf kognitiver und funktioneller Ebene nur geringe Vorteile“ schreiben die Autorinnen und Autoren. Die Verbesserungen lägen durchgängig weit unter den „geringsten zu erwartenden klinischen Verbesserungen. Zugleich gingen sie mit klinisch bedeutsamen Schäden einher.“

Ist die Zulassung der Medikamente auf dieser Basis tatsächlich sinnvoll? Oder ist hier der dringende Wunsch der Treiber, zumindest einigen Betroffenen nach Jahrzehnten der Forschung endlich ein Medikament anbieten zu können, das auf die Ursachen der Erkrankung einwirkt?

Zulassung als Ausdruck der Verzweiflung?

„Dass Aducanumab in den USA trotz schwacher Daten zugelassen wurde, könnte tatsächlich Ausdruck einer gewissen Verzweiflung gewesen sein“, sagt Teipel. Der Druck, endlich eine Innovation für diese Erkrankung bringen zu müssen, könne dabei eine Rolle gespielt haben. „Für die Nachfolgesubstanzen, für die die Daten eindeutiger sind, ist eine Zulassung aber nachvollziehbar“, sagt der Psychiater, der selbst an einer der Studien beteiligt war.

Voraussetzung für die Anwendung seien klare Kriterien dafür, wer die Medikamente erhält. „Wir müssen Betroffene ausschliessen, die ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen haben“, betont er. Dazu gehören vor allem Menschen mit Blutgerinnungsstörungen oder solche, die Gerinnungshemmer einnehmen – und das sind nicht wenige.

Da die Medikamente zudem ohnehin nur in einem frühen Stadium sinnvoll sind, schätzt Teipel, dass maximal jeder Zehnte Alzheimer-Erkrankte tatsächlich für eine Verschreibung in Frage kommt.

Und von diesen Kandidaten würden sich wohl einige dagegen entscheiden, mutmasst Teipel: „Die Therapieeffekte sind nun mal nicht so durchschlagend, dass jeder mit Begeisterung sagt, ‚Das möchte ich unbedingt bekommen‘“. So manche Betroffenen werden abwägen und letztlich entscheiden, dass ihnen das Risiko für einen um nur wenige Monate verzögerten Krankheitsverlauf zu hoch ist.

Das Fazit: Für neun von zehn Betroffenen gibt es nach wie vor – trotz der modernen Medikamente – keine Therapie, die den Verlauf verzögert, geschweige denn stoppt.

Sind Kombitherapien die Zukunft der Alzheimer-Therapie?

Teipel setzt für die Zukunft auf therapeutische Strategien, die Alzheimer von verschiedenen Seiten in die Zange nehmen. Derzeit werden sogenannte Sekretasehemmer erprobt. Sie bremsen die Neubildung von Amyloid-Beta, nachdem dieses durch die Antikörper entfernt wurde. Bisher gab es hier viele Nebenwirkungen, die man mit einer geringeren Dosierung zu reduzieren versucht.

Aber auch Medikamente, die sich gegen die Bildung der sogenannten Tau-Fibrillen richten, die neben Amyloid-Beta eine weitere schädliche neurologische Veränderung bei Alzheimer sind, könnten ein sinnvoller Baustein sein. Möglich wäre zudem, dass letztlich Therapien mit einem völlig anderen Ansatz den echten Durchbruch bringen.

Alzheimerforscher Teipel sagt: „Einfach nur die Amyloid-Beta Plaques entfernen – das wird nicht reichen.“

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Christiane Fux studierte in Hamburg Journalismus und Psychologie. Seit 2001 schreibt die erfahrene Medizinredakteurin Magazinartikel, Nachrichten und Sachtexte zu allen denkbaren Gesundheitsthemen. Neben ihrer Arbeit für NetDoktor ist Christiane Fux auch in der Prosa unterwegs. 2012 erschien ihr erster Krimi, außerdem schreibt, entwirft und verlegt sie ihre eigenen Krimispiele.

Quellen:
  • Ebell, M. et al.: Clinically Important Benefits and Harms of Monoclonal Antibodies Targeting Amyloid for the Treatment of Alzheimer’s Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis, in: The Annals of Family Medicine, Jan 2024, doi: https://doi.org/10.1370/afm.3050
  • Teipel, S. et al.: Bayesian meta-analysis of phase 3 results of aducanumab, lecanemab, donanemab, and high-dose gantenerumab in prodromal and mild Alzheimer's disease, Translational Research & Clinical Interventions, 22.02.2024, doi: https://doi.org/10.1002/trc2.12454
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