Mit Nasenspray gegen die Depression

Auslöser saisonal bedingter Depression - so der Fachbegriff für die Herbst- und Winterdepression - dürfte ein Mangel des Neurotransmitters Serotonin im Gehirn sein. Auch das fehlende Tageslicht während kalter Wintertage spielt eine Rolle.
(chalabala / Shutterstock)

Wer auf Antidepressiva nicht anspricht, hat schlechte Karten. Zumindest in den letzten 40 Jahren. Ab 2019 soll ein Nasenspray das ändern.

Das Gehirn ist komplex und in vielen seiner Funktionen immer noch ein Mysterium. Das liegt auch daran, dass man es lange Zeit nur an Verstorbenen untersuchen konnte. So konnten zwar Struktur und Form gut beschrieben werden, Zusammenspiel und Funktion der Teile ließen sich jedoch nicht beobachten. Erst moderne bildgebende Verfahren wie die Zwei-Photonen-Fluoreszenzmikroskopie bringen im wahrsten Sinne des Wortes Licht ins Dunkel. Vorgänge lassen sich damit am lebenden Organismus erforschen. Wir stehen – da sind sich Neurowissenschafter einig – am Beginn eines goldenen Zeitalters ihrer Zunft.

Mehr und mehr beginnt man auch bisherige Annahmen über unser Gehirn zu hinterfragen und merkt: Vieles war richtig – aber es war viel zu wenig. Denn wie eingangs erwähnt: Das Gehirn ist komplex. Da greifen einfache Thesen zu kurz.

Moderne Verfahren der Bildgebung ermöglichen gute Einblicke ins lebende Gehirn (NIMH)

Eine dieser Thesen bezieht sich auf die biologischen Ursachen der Depression. Sieht man das Gehirn als einen Eintopf aus Chemikalien (Botenstoffe), die Signale zwischen Nervenzellen übertragen, so galt der Eintopf bei einer Depression als "schlecht abgeschmeckt". Zu wenig Serotonin, zu wenig Dopamin – und in der Folge zu wenig Signalübertragung an den entsprechenden Synapsen. Die Lösung war klar: Durch Anheben des Serotoninspiegels zwischen den einzelnen Nervenzellen kann man der Signalübertragung auf die Sprünge helfen. Es galt also, das von den Nervenzellen ausgestoßene Serotonin möglichst lange im synaptischen Spalt verfügbar zu machen und eine Wiederaufnahme durch die Zelle zu verhindern. Denn nur außerhalb der Zelle taugen Botenstoffe zur Signalübermittlung.

Gängige Antidepressiva erfüllen genau diesen Zweck. Sie fungieren als "Türsteher" und lassen niemanden herein, der seine Arbeit im synaptischen Spalt noch nicht ausreichend erledigt hat. Ihr Name ist Programm: Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (kurz: SSRI). So weit, so gut. Leider jedoch unzureichend. "In den letzten 15 Jahren ist klar geworden, dass unsere psychischen Krankheiten komplexer sind als 'zu wenig Serotonin' oder 'zu viel Dopamin'. Gefühle, Stimmungen, Konzentrationsfähigkeit hängen mehr an den entsprechenden Schaltkreisen als an den Botenstoffen", erklärt Dr. Husseini Manji, Neurowissenschafter und Forscher bei Janssen Research & Development. Seine Überzeugung: Natürlich sind Botenstoffe wichtig zur Signalübermittlung – das ist letztlich ihr Job –, aber was mit dem empfangenen Signal an der Schaltstelle passiert, ist mitunter wichtiger.

Abkehr von der Eintopf-Theorie

Das Schlagwort dazu lautet "neuronale Plastizität" und wir kennen es aus vielen Lerntheorien. Es bezeichnet die Fähigkeit unseres Gehirns, Synapsen nach Bedarf umzubauen oder ihre Funktion zu adaptieren. So wird Information gespeichert, Abläufe werden gelernt – oder auch wieder verlernt, wenn sie nicht mehr nötig erscheinen: Wer zehn Jahre nach der Französisch-Matura nicht mehr nach dem Weg fragen kann, kennt das: "Use it or lose it!"

Für das Gehirn ist der Begriff "Information" allerdings umfassender zu verstehen als ein paar vergessene Vokabeln. Er bezieht sich auch auf Gemütsregungen (Affekte). Ist die Plastizität eingeschränkt, werden wir gemütskrank. Man spricht dann von einer affektiven Störung.

Signalübertragung im synaptischen Spalt (Andrea Danti / Fotolia.com)

Was aber ist es, das Synapsen funktionsfähig macht (oder eben nicht)? Hier kommt ein neuer Player ins Spiel, ein Protein namens BDNF ("brain-derived neurotrophic factor"). BDNF ist ein Wachstumsfaktor. Er sorgt einerseits für die Bildung neuer, andererseits für den reibungslosen Betrieb existierender Synapsen. Und noch eine weitere wichtige Funktion kommt dem Protein zu: Es verhindert das Schrumpfen oder Absterben von Nervenzellen. Das kommt insbesondere bei Krankheiten wie Alzheimer zum Tragen, bei denen Forscher mit vielen toten Nervenzellen im Gehirn konfrontiert sind. "Natürlich ist die Zerstörung der Nervenzellen bei einer Depression nicht vergleichbar mit dem Ausmaß, das wir bei Alzheimer vorfinden", sagt Manji, "aber wir sehen auf MRT-Bildern, dass es einen Zusammenhang zwischen Depression und Zellschwund in bestimmten Gehirnregionen gibt." Post-mortem-Untersuchungen zeigen: Die Anzahl der Neuronen ist bei affektiv gestörten im Vergleich zu gesunden Menschen zwar nicht vermindert, aber die Neuronen sind geschrumpft und "kränklich". Manji: "Das sind eigentlich gute Neuigkeiten. Und es drängt sich die Frage auf, was man tun kann, um diese Neuronen wieder gesund zu machen."

Für Manji und sein Team gab diese Frage den Ausschlag, Depression neu zu "denken". Das war längst überfällig. Über 40 Jahre hatte sich die Behandlung der Krankheit kaum verändert. Neue Medikamente waren stets präziser und sicherer als ihre Vorgänger, in ihren Wirkungsmechanismen aber immer gleich. "Wir haben uns über Jahrzehnte nur auf Botenstoffe konzentriert. Es steht außer Frage, dass das vielen Menschen hilft. Aber es gibt zwei große Probleme mit dieser Methode: Erstens gibt es Patienten, die gar nicht darauf ansprechen. Und zweitens dauert es bei jenen, die darauf ansprechen, vier bis acht Wochen, ehe eine Besserung spürbar wird."

Ratten auf Prozac

Dr. Husseini Manji (Husseini Manji, Janssen)

Gerade Letzteres stellte die Forscher vor ein Rätsel. Im Tierversuch zeigte sich ein deutlicher Anstieg der Serotoninlevel im Gehirn, nur wenige Stunden nach der Gabe eines SSRIs. Warum dauerte es dann bis zu acht Wochen, ehe Patienten eine Besserung verspürten? Vielleicht war gar nicht das Serotonin das Problem – und somit auch nicht die Lösung? Vielleicht lag das Problem an den für Gefühle zuständigen Schaltkreisen und ihrer neuronalen Plastizität. Was, wenn die Neuronen krank und in ihrer Fähigkeit eingeschränkt waren, die Information weiterzuleiten?

Manji: "Unsere alten Wirkstoffe erhöhen den Serotoninspiegel. Und das Serotonin sorgt dafür, dass die Synapsen wieder normal funktionieren. Aber auf dem Weg dorthin durchläuft es rund zwanzig Schritte. Daher dauert es so lange, bis die Wirkung spürbar wird."

Etwa zur selben Zeit häuften sich die Hinweise, dass zwei Rezeptoren des Glutamat-Systems für die Gesundheit und die Plastizität der Synapsen entscheidend sind: NDMA und AMPA. Könnte man diese direkt beeinflussen, ohne den langen Weg über Serotonin zu gehen? Einfach die Zwischenschritte auslassen und damit nicht nur eine raschere Wirkung erzielen, sondern auch SSRI-resistenten Patienten helfen? "Ist nur einer dieser zwanzig Schritte defekt, dann können wir das Serotonin steigern, so viel wir wollen, es wird auf die synaptische Funktion nicht einwirken", so Manji.

Mit anderen Worten: Wenn mein Radiogerät einen gestörten Empfang hat, habe ich zwei Möglichkeiten, das Problem zu lösen: Ich kann das Signal verstärken, bis es so stark ist, dass es gut empfangen wird – mehr Botenstoff! –, oder ich kann direkt am Empfangsregler drehen, um das Signal besser hereinzubekommen. "Es gibt ziemlich viele Medikamente, die NMDA-Rezeptoren beeinflussen", erklärt der Wissenschafter, "wir haben uns für Ketamin entschieden."

Konzentration auf Rezeptoren statt auf Botenstoffe (Husseini Manji)

Ketamin ist das neue Schwarz

Ketamin war aus vielerlei Gründen praktisch. Es gab 20 Jahre klinische Erfahrung damit, Wirkung und Nebenwirkungen waren also bekannt. Es galt als ziemlich sicher, weshalb es auch in der Kinderheilkunde als Anästhetikum eingesetzt wird. Zudem waren sich die Forscher sicher, dass man bei der Behandlung von Depression mit einer viel geringeren Dosis auskäme als in der Anästhesie. Eine Studie über die antidepressive Wirkung von Ketamin lag bereits vor. Man war damals rein zufällig darüber gestolpert, eigentlich auf der Suche nach einem anderen Zusammenspiel zwischen NMDA und der Substanz, doch nun kam diese Zufallsentdeckung gerade zupass. Am National Institute of Mental Health (NIMH) herrschte vorsichtiger Optimismus; dieser schlug nach den ersten Studienergebnissen in eine regelrechte Ketamin-Euphorie um.

Manji erinnert sich: "Wir haben Patienten untersucht, die bereits sechs verschiedene Antidepressiva erfolglos probiert hatten und bereits mindestens drei Jahre an einer Depression litten. Einige von ihnen hatten schon Elektroschocktherapien hinter sich. Bei uns bekamen sie intravenös eine niedrige Dosis Ketamin und die Kontrollgruppe ein Placebo. Innerhalb von zwei Stunden zeigten sich antidepressive Reaktionen, nach 24 Stunden war der Effekt noch in 70% der Testpersonen nachzuweisen. Das war sehr vielversprechend!"

Eine weitere interessante Erkenntnis war, dass der Wirkstoff vom Körper recht rasch abgebaut wurde, die Wirkung aber noch anhielt, nachdem auch der letzte Rest Ketamin aus dem System verschwunden war. Bei manchen Patienten sogar drei bis sieben Tage – und das mit einer einzigen Gabe. Das war nicht nur sehr ungewöhnlich, sondern gab den Forschern auch Aufschluss über die Wirkweise. Um bei dem Radio-Vergleich zu bleiben: Ketamin öffnet bestimmte Frequenzen. Diese bleiben auch offen, nachdem Ketamin wieder abgebaut wurde. Stellt sich nur die Frage: Wie geht das?

Manji: "Ketamin hat eine sofortige antidepressive Wirkung. Aber es hat auch noch einen nachhaltigeren Effekt: Es führt zu erhöhter BDNF-Ausschüttung. Und das BDNF (siehe oben) tut genau das, was wir uns von ihm erhofft haben: Es macht kranke Synapsen wieder gesund."

Pimp my Drug

So erfreulich diese Entdeckung für die Betroffenen ist, so wenig nutzbringend scheint sie im ersten Moment für Pharmafirmen. Ketamin ist keine Neuentdeckung und daher als solche nicht patentierbar. Unternehmen investieren gemeinhin nur in Forschung und Entwicklung, wenn sich Gewinne erwarten lassen. Das war’s dann wohl für Ketamin. Oder doch nicht?

Dass unzählige Pharmafirmen derzeit Ketamin-Präparate in der Pipeline haben, hat einen einfachen Grund: Der Wirkstoff ist gut, aber nicht perfekt. Und genau dieses Manko macht Ketamin zum Darling der Entwickler. Man kann daran herumschrauben und es so lange verbessern, bis doch noch ein patentierbares Produkt herauskommt. Manji selbst arbeitet für den Pharmariesen Janssen. Dort hat man sich zwei Aspekte von Ketamin für ein "Update" vorgenommen: zum einen die Darreichungsform, zum anderen die Nebenwirkungen.

Eine intravenöse Gabe ist letztlich immer eine Hürde. Die Betroffenen müssen erst ins Spital, ein Anästhesist muss anwesend sein, der Aufwand ist vergleichsweise hoch und die Versorgung nicht in allen Regionen gegeben. Zudem hängt kaum ein Patient gerne 40 Minuten lang am Tropf. Auf der Suche nach bequemeren Alternativen benötigten die Forscher daher einen guten Riecher – und setzen auf die Nase als direkten Zugang zum Gehirn. Durch ihre Schleimhäute kann Ketamin fast ebenso schnell in die Blutbahn gelangen wie bei Infusionen. Den Umweg über den Magen-Darm-Trakt, den orale Antidepressiva nehmen, erspart man sich. "Ein Nasenspray ist eine ziemliche Kopfnuss", freut sich Manji. Man könne ja nur geringe Mengen über die Nase verabreichen, daher muss der Wirkstoff wesentlich potenter und konzentrierter gemacht werden. (Die Frage nach patentierbaren Aspekten wäre hiermit auch geklärt.)

Der Stoff, aus dem die Forscherträume sind, heißt Esketamin und ist ein Bestandteil des Ketamins, aber etwa vier Mal so stark.

Depression Prävalenzen Infografik

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Ein Durchbruch

Ende gut, alles gut? Das wird man sehen. Derzeit wird das Medikament in einer Phase-III-Studie getestet, nach deren positivem Abschluss man etwa 2019 mit einer Zulassung rechnet. In den USA vermutlich rascher als in Europa: einerseits, weil dort viele private Ketamin-Kliniken eine Version mit stärkeren Nebenwirkungen verabreichen – das kann man nicht verbieten, aber man kann zugelassene Alternativen anbieten; andererseits, weil man um die Häufigkeit und die schwerwiegenden Beeinträchtigungen durch Depression weiß, die quer durch alle Altersklassen und Schichten im Ansteigen sind. Die amerikanische Zulassungsbehörde FDA hat Esketamin daher bereits jetzt als "medizinischen Durchbruch" gekennzeichnet.

+++ Ein Interview mit Dr. Husseini Manji über Nebenwirkungen, Ketamin-Missbrauch und aktuellen Entwicklungsstand lesen Sie hier. +++  

+++ Mehr zum Thema: Depression als globale (Volkswirtschafts-)Krise +++

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Autoren:

Redaktionelle Bearbeitung:
Tanja Unterberger, Bakk. phil.

Aktualisiert am:
Quellen

Gespräch mit Dr. Husseini Manji, 23.6.2016

Ledford Heidi (2016): How the Club Drug Ketamine Works to Fight Depression

Dwivedi Y: Brain-derived neurotrophic factor: role in depression and suicide. In: Neuropsychiatr Dis Treat. 5, 2009, S. 433–49.

Brunoni AR, Lopes M, Fregni F: A systematic review and meta-analysis of clinical studies on major depression and BDNF levels: implications for the role of neuroplasticity in depression. In: Int. J. Neuropsychopharmacol.. 11, Nr. 8, Dezember 2008, S. 1169–80.

Manji Husseini (2016): Translating Neuroscience into New Treatments: A New Golden Age? (Präsentation, Janssen Media Event, 25.5.2016)

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